○米国FDAは4月20日（米時間）に、副作用の危険性（モルヒネ中毒（注））等から、医


なお、本剤は、薬価基準収載後、「トラマールⓇカプセル25mg、同50mg」及び「トラマールⓇOD錠25mg、同50mg」と同様に、ファイザー株式会社が単独で販促活動を行い、当社は製造販売元として販売を担当します。



【承認内容の概要】
販売名： ワントラムⓇ錠 100mg
一般名： トラマドール塩酸塩
効能・効果： 非オピオイド鎮痛剤で治療困難な下記における鎮痛
疼痛を伴う各種癌
慢性疼痛
用法・用量： 通常、成人にはトラマドール塩酸塩として100～300mgを1日1回経口投与する。
なお、症状に応じて適宜増減する。ただし、1日400mgを超えないこととする。

（禁忌）
２．１．１２歳未満の小児〔９．７．１参照〕。
２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者〔９．１．６参照〕。
２．３．アルコールによる急性中毒、睡眠剤による急性中毒、鎮痛剤による急性中毒、オピオイド鎮痛剤による急性中毒又は向精神薬による急性中毒患者［中枢神経抑制及び呼吸抑制を悪化させるおそれがある］。
２．４．モノアミン酸化酵素阻害剤投与中又は投与中止後１４日以内（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）の患者〔１０．１参照〕。
２．５．ナルメフェン塩酸塩水和物投与中の患者又はナルメフェン塩酸塩水和物投与中止後１週間以内の患者〔１０．１参照〕。
２．６．治療により十分な管理がされていないてんかん患者［症状が悪化するおそれがある］〔９．１．２参照〕。
（重要な基本的注意）
８．１．連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、慎重に投与すること〔１１．１．４参照〕。
８．２．本剤を投与した際に、悪心、嘔吐、便秘等の症状があらわれることがある。悪心・嘔吐に対する対策として制吐剤の併用を、便秘に対する対策として下剤の併用を考慮し、本剤投与時の副作用の発現に十分注意すること。
８．３．眠気、めまい、意識消失が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意し、なお、意識消失により自動車事故に至った例も報告されている。
８．４．鎮痛剤による治療は原因療法ではなく、対症療法であることに留意すること。
（特定の背景を有する患者に関する注意）
（合併症・既往歴等のある患者）
９．１．１．１８歳未満の肥満、１８歳未満の閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は１８歳未満の重篤な肺疾患を有する患者：投与しないこと（重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある）。
９．１．２．てんかん＜治療により十分な管理がされていないてんかんを除く＞のある患者、痙攣発作を起こしやすい患者又は痙攣発作の既往歴のある患者：本剤投与中は観察を十分に行うこと（痙攣発作を誘発することがある）〔２．６参照〕。
９．１．３．薬物乱用又は薬物依存傾向のある患者：厳重な医師の管理下に、短期間に限って投与すること（依存性を生じやすい）。
９．１．４．呼吸抑制状態にある患者：呼吸抑制を増強するおそれがある。
９．１．５．脳器質的障害のある患者：呼吸抑制や頭蓋内圧上昇を来すおそれがある。
９．１．６．オピオイド鎮痛剤に対し過敏症の既往歴のある患者（本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者を除く）〔２．２参照〕。
９．１．７．ショック状態にある患者：循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。
（腎機能障害患者）
腎機能障害患者：患者の状態を考慮し、投与間隔を延長するなど慎重に投与すること（高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある）〔１６．６．１参照〕。
（肝機能障害患者）
肝機能障害患者：患者の状態を考慮し、投与間隔を延長するなど慎重に投与すること（高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある）〔１６．６．２参照〕。
（妊婦）
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（胎盤関門を通過し、退薬症候が新生児に起こる可能性があり、なお、動物実験で、器官形成に影響、骨化に影響及び出生仔生存に影響を及ぼすことが報告されている）。
（授乳婦）
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（静脈内投与（国内未承認）の場合、０．１％が乳汁中に移行することが知られている）。
（小児等）
９．７．１．１２歳未満の小児：投与しないこと（海外において、１２歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある）〔２．１参照〕。
９．７．２．１２歳以上の小児：１２歳以上の小児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
９．７．３．肥満を有する小児、閉塞性睡眠時無呼吸症候群を有する小児又は重篤な肺疾患を有する小児：投与しないこと（重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある）。
（高齢者）
高齢者：患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（生理機能が低下していることが多く、代謝・排泄が遅延し副作用があらわれやすい）。
（相互作用）
本剤は主として肝代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４により代謝される。
１０．１．併用禁忌：
１）．モノアミン酸化酵素阻害剤＜リネゾリド・メチルチオニニウム塩化物以外＞（セレギリン塩酸塩＜エフピー＞、ラサギリンメシル酸塩＜アジレクト＞、サフィナミドメシル酸塩＜エクフィナ＞）〔２．４参照〕［外国において、セロトニン症候群（錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等）を含む中枢神経系の重篤な副作用＜攻撃的行動・固縮・痙攣・昏睡・頭痛＞、呼吸器系の重篤な副作用＜呼吸抑制＞及び心血管系の重篤な副作用＜低血圧・高血圧＞が報告されているので、モノアミン酸化酵素阻害剤を投与中又は投与中止後１４日以内の患者には投与しないこと（また、本剤投与中止後にモノアミン酸化酵素阻害剤の投与を開始する場合には、２～３日間の間隔をあけることが望ましい）（相加的に作用が増強され、また、中枢神経のセロトニンが蓄積すると考えられる）］。
２）．ナルメフェン塩酸塩水和物＜セリンクロ＞〔２．５参照〕［離脱症状を起こすおそれがあり、本剤の鎮痛作用を減弱させるため、効果を得るために必要な用量が通常用量より多くなる、呼吸抑制等の中枢神経抑制症状が発現するおそれがある（ナルメフェンを投与中又は投与中止後１週間以内の患者には投与しないこと）（ナルメフェンのμオピオイド受容体拮抗作用により、本剤に対して競合的に阻害する）］。
１０．２．併用注意：
１）．オピオイド鎮痛剤、中枢神経抑制剤（フェノチアジン系薬剤、催眠鎮静剤等）［痙攣閾値の低下や呼吸抑制の増強を来すおそれがある（本剤と相加的に作用が増強されると考えられる）］。
２）．三環系抗うつ剤、セロトニン作用薬（選択的セロトニン再取り込み阻害剤＜ＳＳＲＩ＞等）［セロトニン症候群（錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等）があらわれるおそれがあり、また、痙攣発作の危険性を増大させるおそれがある（相加的に作用が増強され、また、中枢神経のセロトニンが蓄積すると考えられる）］。
３）．リネゾリド［セロトニン症候群（錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等）があらわれるおそれがあり、また、痙攣発作の危険性を増大させるおそれがある（リネゾリドの非選択的、可逆的モノアミン酸化酵素阻害作用により、相加的に作用が増強され、また、中枢神経のセロトニンが蓄積すると考えられる）］。
４）．メチルチオニニウム塩化物水和物＜メチレンブルー＞［セロトニン症候群（錯乱、激越、発熱、発汗、運動失調、反射異常亢進、ミオクローヌス、下痢等）があらわれるおそれがある（メチルチオニニウム塩化物水和物のモノアミン酸化酵素阻害作用によりセロトニン作用が増強される）］。
５）．アルコール［呼吸抑制が生じるおそれがある（本剤と相加的に作用が増強されると考えられる）］。
６）．カルバマゼピン［同時あるいは前投与で本剤の鎮痛効果を下げ作用時間を短縮させる可能性がある（本剤の代謝酵素が誘導されるため）］。
７）．キニジン［相互に作用が増強するおそれがある（機序不明）］。
８）．ジゴキシン［外国において、ジゴキシン中毒が発現したとの報告がある（機序不明）］。
９）．クマリン系抗凝血剤（ワルファリン）［出血を伴うプロトロンビン時間の延長・斑状出血等の抗凝血作用への影響がみられたとの報告がある（機序不明）］。
１０）．オンダンセトロン塩酸塩水和物［本剤の鎮痛作用を減弱させるおそれがある（本剤の中枢におけるセロトニン作用が抑制されると考えられる）］。
１１）．ブプレノルフィン、ペンタゾシン等［本剤の鎮痛作用を減弱させるおそれがあり、また、退薬症候を起こすおそれがある（本剤が作用するμオピオイド受容体の部分アゴニストであるため）］。
（過量投与）
１３．１．症状
過量投与時、中毒による典型的な症状として、縮瞳、嘔吐、心血管虚脱、昏睡に至る意識障害、痙攣、呼吸停止に至る呼吸抑制等が報告されている。
１３．２．処置
過量投与時、緊急処置として、気道を確保し、症状に応じた呼吸管理と循環の管理を行い、本剤摂取後２時間以内の場合、胃内容物の吸引、胃洗浄あるいは活性炭投与等の処置が有効である。また、過量投与時の呼吸抑制に対してはナロキソンの投与、過量投与時の痙攣に対してはジアゼパムの静脈内投与を行うこと（ナロキソンは動物実験で痙攣を増悪させるとの報告がある）。本剤は透析によってはほとんど除去されないため、過量投与時の急性中毒に対して、解毒のための血液透析、あるいは血液濾過のみの治療は不適切である。
（適用上の注意）
１４．１．薬剤交付時の注意
１４．１．１．本剤の投与にあたっては、具体的な服用方法、服用時の注意点、保管方法等を十分に説明し、本剤の目的以外への使用をしないように指導するとともに、本剤を子供の手の届かないところに保管するよう指導すること。
１４．１．２．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。
１４．２．服用時の注意
１４．２．１．本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）〔７．８参照〕。
１４．２．２．本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。
（その他の注意）
１５．１．臨床使用に基づく情報
遺伝的にＣＹＰ２Ｄ６の活性が過剰であることが判明している患者（Ｕｌｔｒａ－ｒａｐｉｄＭｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）では、トラマドールの活性代謝物の血中濃度が上昇し、呼吸抑制等の副作用が発現しやすくなるおそれがある。
（取扱い上の注意）
アルミピローの開封後は湿気を避けて保存すること。
（保管上の注意）
室温保存。

トラマドール塩酸塩／アセトアミノフェン配合錠は、本邦において、｢非オピオイド鎮痛剤で治療

本剤は、既に当社が販売しているがん疼痛・慢性疼痛治療剤「トラマールⓇカプセル25mg、同50mg」、「トラマールⓇOD錠25mg、同50mg」（1日4回製剤）の有効成分であるトラマドール塩酸塩に、エンド社が所有する独自の放出制御技術を適用した1日1回投与の徐放性製剤で、即放性を持つ周辺部分と、徐放性を持つ中心部分の二重構造により、即効性と持続性を両立させた製剤です。
トラマドール塩酸塩は、ドイツで合成された中枢性鎮痛薬であり、世界100ヵ国以上において種々の剤形で販売されております。日本においても、麻薬及び向精神薬に指定されていない等の特徴から、非オピオイド鎮痛薬では治療困難な、がん疼痛及び慢性疼痛を有する多くの患者さんに使用されています。現在、日本で販売されているトラマドール製剤は全て即放性製剤ですが、本剤はトラマドール製剤で国内初となる徐放性製剤となります。
また、本剤は1日に複数回の服用が必要な即放性製剤とは異なり、1日1回の経口投与で利便性が高く、服薬アドヒアランス（患者さんの治療に対する意欲）の向上が期待できることから、安定した鎮痛効果が得られます。そのため、長期間に亘り疼痛コントロールが必要な患者さんにとって、大きなメリットにつながります。
当社は、トラマドール製剤のラインナップに本剤を加えることで、治療薬の選択肢を増やし、痛みに苦しむ患者さんの疼痛治療に大きく貢献できるものと考えております。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．重大な副作用
１１．１．１．ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：呼吸困難、気管支痙攣、喘鳴、血管神経性浮腫等があらわれることがある。
１１．１．２．呼吸抑制（頻度不明）。
１１．１．３．痙攣（頻度不明）。
１１．１．４．依存性（頻度不明）：長期使用時に、耐性、精神的依存及び身体的依存が生じることがある。本剤の中止又は減量時において、激越、不安、神経過敏、不眠症、運動過多、振戦、胃腸症状、パニック発作、幻覚、錯感覚、耳鳴等の退薬症候が生じることがある〔８．１参照〕。
１１．１．５．意識消失（頻度不明）。
１１．２．その他の副作用
１）．呼吸器：（１％未満）呼吸困難、口腔咽頭痛、咽喉乾燥、（頻度不明）口腔咽頭不快感、発声障害。
２）．循環器：（１％未満）血圧上昇、ほてり、血圧低下、動悸、（頻度不明）起立性低血圧、不整脈、顔面蒼白、胸内苦悶、頻脈、徐脈、高血圧。
３）．血液凝固系：（１％未満）好中球増加、好酸球増加・好酸球減少、リンパ球減少、ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少、赤血球減少、白血球増加、血小板減少。
４）．精神神経系：（５％以上）傾眠、浮動性めまい、頭痛、（１～５％未満）振戦、不眠症、（１％未満）譫妄、幻覚、鎮静、体位性めまい、睡眠障害、不随意性筋収縮、感覚鈍麻、味覚異常、記憶障害、健忘、ジスキネジー、眼振、回転性めまい、疲労、耳鳴、悪夢、気分変動、うつ病、落ち着きのなさ、不安、（頻度不明）頭重感、興奮、虚脱感、両手のしびれ感、ふらつき感、不快感、錯感覚、協調運動異常、失神、錯乱、活動低下・活動亢進、行動障害、知覚障害、言語障害、無感情、不快気分。
５）．消化器：（５％以上）悪心、嘔吐、便秘、食欲減退、（１～５％未満）下痢、腹部不快感、上腹部痛、（１％未満）口内乾燥、口内炎、消化不良、腹痛、胃炎、口唇炎、胃食道逆流性疾患、口の錯感覚、腹部膨満感、（頻度不明）腹鳴、おくび、イレウス。
６）．肝臓：（１～５％未満）ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、（１％未満）Ａｌ－Ｐ増加、ＬＤＨ増加、（頻度不明）肝機能異常、ビリルビン増加。
７）．皮膚：（１～５％未満）多汗症、皮膚そう痒症、湿疹、（１％未満）発疹、全身性そう痒症、蕁麻疹、薬疹、冷汗、（頻度不明）寝汗。
８）．腎臓及び尿路系：（１～５％未満）排尿困難、（１％未満）尿糖陽性、尿蛋白陽性、尿潜血陽性、クレアチニン増加、ＢＵＮ増加、頻尿、尿量減少、尿閉、（頻度不明）夜間頻尿、膀胱炎。
９）．代謝異常：（１％未満）尿酸増加、トリグリセリド増加。
１０）．その他：（５％以上）口渇、倦怠感、（１～５％未満）無力症、異常感、（１％未満）ＣＫ増加、熱感、脱水、視力障害、背部痛、関節痛、四肢痛、筋骨格硬直、浮腫、末梢性浮腫、疼痛、胸部不快感、転倒、易刺激性、悪寒、発熱、霧視、（頻度不明）冷感、散瞳、視調節障害、心電図ＱＴ延長、体重減少。
カプセル剤による発現頻度。

１８．１作用機序
トラマドール塩酸塩及び活性代謝物Ｍ１は、μオピオイド受容体の作動作用に加え、ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み阻害作用を併せ持つことで、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛を抑制すると考えられる。
１８．２オピオイド受容体結合に対する作用
ラット脳を用いた受容体結合実験において、トラマドール塩酸塩はδ及びκオピオイド受容体よりもμオピオイド受容体に高い結合親和性を示した。Ｍ１塩酸塩のラットμオピオイド受容体に対する結合親和性は、モルヒネ塩酸塩に劣るもののトラマドール塩酸塩より高かった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。
１８．３ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み系に対する作用
ラット脳を用いた取り込み実験において、トラマドール塩酸塩はノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み系を抑制した。これらの再取り込み系に対するＭ１塩酸塩の抑制作用は、トラマドール塩酸塩と同程度あるいは弱かった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。
１８．４侵害受容性疼痛に対する抑制作用
１８．４．１マウス及びラットを用いたライシング法、ホットプレート法及びテールフリック法による侵害刺激実験において、トラマドール塩酸塩は経口、腹腔内又は皮下投与で鎮痛効果を示した。代謝物Ｍ１の塩酸塩をラットに静脈内投与した場合、テールフリック法による侵害刺激反応をトラマドール塩酸塩よりも低用量から抑制した。
１８．４．２マウスを用いたテールフリック法による侵害刺激法において、トラマドール塩酸塩を腹腔内投与した時の鎮痛作用はオピオイド受容体拮抗薬であるナロキソン塩酸塩で抑制された。一方、α２‐アドレナリン受容体拮抗薬であるヨヒンビン塩酸塩及びセロトニン２型受容体拮抗薬であるリタンセリンは、マウスにトラマドール塩酸塩をくも膜下腔内に投与した時の鎮痛作用を抑制した。
１８．５神経障害性疼痛に対する抑制作用
ラットの坐骨神経を部分結紮した神経障害性疼痛モデルにおいて、トラマドール塩酸塩は経口投与で抗アロディニア作用を示した。

本剤投与開始後は患者の状態を観察し、適切な鎮痛効果が得られ副作用が最小となるよう用量調整を行うこと。増量・減量の目安は、1回25mg（1日100mg）ずつ行うことが望ましい。


トラマドール塩酸塩併用によりワルファリンカリウムのコントロールに難渋した血栓合併の悪性腫瘍の一例。一般社団法人関東連合産科婦人科学.

本剤服用中に疼痛が増強した場合や鎮痛効果が得られている患者で突出痛が発現した場合は、直ちに本剤の臨時追加投与を行って鎮痛を図ること。本剤の臨時追加投与の1回投与量は、定時投与中の本剤の1日量の1/8〜1/4を経口投与すること。

慢性疼痛に用いる場合. 通常はトラマドール塩酸塩として1日100～300mg を4回に分割して服用してください。

日本新薬は、アイルランドのエンド社（契約締結時、カナダのラボファーム社）から導入し、開発を進めてまいりました経口持続性鎮痛剤「ワントラムⓇ錠 100mg」（開発番号：NS-24 一般名：トラマドール塩酸塩 以下、本剤）につきまして、本日、厚生労働省より製造販売承認を取得しましたのでお知らせします。

日本新薬 疼痛治療薬トラマドール塩酸塩の1日1回製剤を承認申請

本剤服用中に疼痛が増強した場合や鎮痛効果が得られている患者で突出痛が発現した場合は、直ちに本剤の臨時追加投与を行って鎮痛を図ること。本剤の臨時追加投与の1回投与量は、定時投与中の本剤の1日量の1/8〜1/4を経口投与すること。

[PDF] 医療ビッグデータを用いた トラマドールにおける未知の副作用の探索

慢性疼痛患者において、本剤投与開始後4週間を経過してもなお期待する効果が得られない場合は、他の適切な治療への変更を検討すること。また、定期的に症状及び効果を確認し、投与の継続の必要性について検討すること。

[PDF] 小児へのコデインおよびトラマドール含有医療用医薬品の使用を禁忌

慢性疼痛患者において、本剤投与開始後4週間を経過してもなお期待する効果が得られない場合は、他の適切な治療への変更を検討すること。また、定期的に症状及び効果を確認し、投与の継続の必要性について検討すること。

コデインとトラマドールはいずれもオピオイド系の麻薬性薬剤で、米国ではコデインは鎮咳薬や鎮痛薬として、またトラ

7.6.1 本剤の投与を必要としなくなった場合は、退薬症候の発現を防ぐために徐々に減量すること。7.6.2 がん疼痛患者において、本剤の1日の定時投与量が300mgで鎮痛効果が不十分となった場合、本剤の投与を中止し、モルヒネ等の強オピオイド鎮痛剤への変更を考慮すること。その場合には、定時投与量の1/5の用量の経口モルヒネを初回投与量の目安とすることが望ましい。また、経口モルヒネ以外の強オピオイド鎮痛剤に変更する場合は、経口モルヒネとの換算で投与量を求めることが望ましい。

中等度がん疼痛に対し使用できる鎮痛薬に、低用量オキシコドン（オキシコンチン®5㎎）と麻薬に指定

7.6.1 本剤の投与を必要としなくなった場合は、退薬症候の発現を防ぐために徐々に減量すること。

トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合錠は、上記の作用機序の異なる二種類の鎮痛薬を配合することに

7.6.2 がん疼痛患者において、本剤の1日の定時投与量が300mgで鎮痛効果が不十分となった場合、本剤の投与を中止し、モルヒネ等の強オピオイド鎮痛剤への変更を考慮すること。その場合には、定時投与量の1/5の用量の経口モルヒネを初回投与量の目安とすることが望ましい。また、経口モルヒネ以外の強オピオイド鎮痛剤に変更する場合は、経口モルヒネとの換算で投与量を求めることが望ましい。

と，非がん性慢性［疼］痛にのみ適応を有するトラマドール／アセト.

通常、成人にはトラマドール塩酸塩として１日１００～３００ｍｇを４回に分割経口投与する。なお、症状に応じて適宜増減する。ただし１回１００ｍｇ、１日４００ｍｇを超えないこととする。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．初回投与量
本剤を初回投与する場合は、１回２５ｍｇから開始することが望ましい。
７．２．投与間隔
４～６時間ごとの定時に経口投与すること（ただし、生活時間帯に合わせて投与間隔を調整することも可能とする）。
７．３．増量及び減量
本剤投与開始後は患者の状態を観察し、適切な鎮痛効果が得られ副作用が最小となるよう用量調整を行うこと（増量・減量の目安は、１回２５ｍｇ（１日１００ｍｇ）ずつ行うことが望ましい）。
７．４．がん疼痛患者における疼痛増強時の臨時追加投与（レスキュー・ドーズ）
がん疼痛患者における疼痛増強時の臨時追加投与（レスキュー・ドーズ）：本剤服用中に疼痛が増強した場合や鎮痛効果が得られている患者で突出痛が発現した場合は、直ちに本剤の臨時追加投与を行って鎮痛を図ること（本剤の臨時追加投与の１回投与量は、定時投与中の本剤の１日量の１／８～１／４を経口投与すること）。
７．５．投与の継続
慢性疼痛患者において、本剤投与開始後４週間を経過してもなお期待する効果が得られない場合は、他の適切な治療への変更を検討し、また、定期的に症状及び効果を確認し、投与の継続の必要性について検討すること。
７．６．投与の中止
７．６．１．本剤の投与を必要としなくなった場合は、退薬症候の発現を防ぐために徐々に減量すること。
７．６．２．がん疼痛患者において、本剤の１日の定時投与量が３００ｍｇで鎮痛効果が不十分となった場合、本剤の投与を中止し、モルヒネ等の強オピオイド鎮痛剤への変更を考慮すること。その場合には、定時投与量の１／５の用量の経口モルヒネを初回投与量の目安とすることが望ましい。また、経口モルヒネ以外の強オピオイド鎮痛剤に変更する場合は、経口モルヒネとの換算で投与量を求めることが望ましい。
７．７．高齢者への投与
７５歳以上の高齢者では、本剤の血中濃度が高い状態で持続し、作用及び副作用が増強するおそれがあるので、１日３００ｍｇを超えないことが望ましい〔１６．６．３参照〕。
７．８．服用時の注意
本剤は口腔内で崩壊するが、口腔粘膜からの吸収により効果発現を期待する製剤ではないため、唾液又は水で飲み込むこと〔１４．２．１参照〕。

LB472 トラマドール塩酸塩の分析 （日本薬局方収載原案、純度試験）

１７．１有効性及び安全性に関する試験
〈がん疼痛〉
１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験
非オピオイド鎮痛剤（非ステロイド性鎮痛剤又はアセトアミノフェン）投与中で安静時の痛みの程度（ＶＡＳ値）が２５ｍｍ以上の日本人がん疼痛患者９５例を対象とし、トラマドール塩酸塩カプセル１日４回又は対照薬（モルヒネ硫酸塩徐放性製剤）を１日１回（朝）２週間投与した第ＩＩＩ相二重盲検比較試験の成績は次のとおりであった。
主要評価項目として設定した便秘スコアは、トラマドール塩酸塩群と対照薬群との間に有意な差が認められ（Ｐ＝０．００７３）、トラマドール塩酸塩は対照薬に比べて便秘の程度が低いことが示唆された。
第ＩＩＩ相二重盲検比較試験における便秘スコア（便秘スコア解析対象９０例）
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
評価例数便秘スコアａ）検定
０１２３４５６
トラマドール塩酸塩群４６１８（３９．１）２（４３．５）８（６０．９）１５（９３．５）１（９５．７）１（９７．８）１（１００．０）Ｐ＝０．００７３（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定）
対照薬群４４８（１８．２）４（２７．３）７（４３．２）１０（６５．９）７（８１．８）４（９０．９）４（１００．０）
（累積％）
ａ）便秘スコア０：便秘なし
便秘スコア１：便秘あり、無処置
便秘スコア２：便秘あり、酸化マグネシウム９９０ｍｇ／日（３３０ｍｇ／回）以下を服用
便秘スコア３：便秘あり、酸化マグネシウム９９０ｍｇ／日（３３０ｍｇ／回）を超えて服用
便秘スコア４：便秘あり、刺激性下剤を服用
便秘スコア５：便秘あり、坐剤又は浣腸を実施
便秘スコア６：便秘あり、摘便を実施
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
最終評価時の安静時の痛みの程度（ＶＡＳ値）とその変化量に基づく改善度判定により「有効」と判定された症例の割合は、トラマドール塩酸塩群８９．６％（４３／４８例）、対照薬群８７．２％（４１／４７例）であった。また、最終評価時の安静時の痛みの程度（ＶＡＳ値）とその変化量は次のとおりであり、トラマドール塩酸塩群と対照薬群でほぼ同様であった。
第ＩＩＩ相二重盲検比較試験における最終評価時（２週後又は中止時）の安静時の痛みの程度（ＶＡＳ値）とその変化量
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
トラマドール塩酸塩群対照薬群
評価例数４８４７
治験薬投与開始前のＶＡＳ値（ｍｍ）ａ）４５．３±１５．９４４．５±１６．８
最終評価時のＶＡＳ値（ｍｍ）ａ）１６．５±１４．４１４．１±２１．３
最終評価時のＶＡＳ値変化量（ｍｍ）ａ）－２８．９±１７．０－３０．５±２７．０
ａ）平均値±標準偏差
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
副作用発現頻度は、トラマドール塩酸塩群で７０．８％（３４／４８例）であった。主な副作用は、便秘５８．３％（２８／４８例）、悪心、傾眠各２５．０％（１２／４８例）、嘔吐１８．８％（９／４８例）であった。
〈慢性疼痛〉
１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験
（１）変形性関節症と診断され、非ステロイド性消炎鎮痛剤の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者を対象に、非盲検下で１～５週間かけて１００～４００ｍｇの範囲で適宜増減した後、二重盲検期への移行基準を満たした患者１６０例に、トラマドール塩酸塩カプセル又はプラセボをランダムに割り付けて４週間投与したとき（トラマドール塩酸塩群７９例、プラセボ群８１例）、二重盲検下での鎮痛効果不十分をイベントとしたイベント発生までの期間は、プラセボ群と比較しトラマドール塩酸塩群で有意に長かった（ログランク検定：Ｐ＝０．０００２）。
副作用発現頻度は、トラマドール塩酸塩群で８５．９％（１８３／２１３例）であった。主な副作用は、便秘５１．２％（１０９／２１３例）、悪心４８．８％（１０４／２１３例）、傾眠２３．９％（５１／２１３例）、嘔吐１９．７％（４２／２１３例）、浮動性めまい１２．７％（２７／２１３例）、口渇７．０％（１５／２１３例）、食欲減退６．１％（１３／２１３例）、そう痒症５．６％（１２／２１３例）であった。
（２）帯状疱疹後神経痛と診断され、非オピオイド鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ、プレガバリン他）の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者を対象に、非盲検下で１～５週間かけて１００～４００ｍｇの範囲で適宜増減した後、二重盲検期への移行基準を満たした患者１６６例に、トラマドール塩酸塩カプセル又はプラセボをランダムに割り付けて４週間投与したとき（トラマドール塩酸塩群８１例、プラセボ群８５例）、二重盲検下での鎮痛効果不十分をイベントとしたイベント発生までの期間は、プラセボ群と比較しトラマドール塩酸塩群で有意に長かった（ログランク検定：Ｐ＜０．０００１）。
副作用発現頻度は、トラマドール塩酸塩群で８１．３％（２０８／２５６例）であった。主な副作用は、便秘５０．８％（１３０／２５６例）、悪心４３．４％（１１１／２５６例）、傾眠２８．５％（７３／２５６例）、浮動性めまい１９．５％（５０／２５６例）、嘔吐１４．１％（３６／２５６例）、口渇７．０％（１８／２５６例）、頭痛６．６％（１７／２５６例）であった。
１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（長期投与）
各種疾患（変形性関節症、腰痛症、関節リウマチ、脊柱管狭窄症、帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群、線維筋痛症）に伴う慢性疼痛を有し、非オピオイド鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ、プレガバリン他）の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない患者１７３例を対象に、トラマドール塩酸塩カプセルを１日４回、１００～４００ｍｇの範囲で適宜増減して非盲検下で最長５２週間投与したときのＶＡＳ値の平均値は、前観察期の６４．６ｍｍに対して、２８週後には３４．９ｍｍに低下し、その後５２週までほぼ一定の値で推移した。
副作用発現頻度は、トラマドール塩酸塩群で９０．８％（１５７／１７３例）であった。主な副作用は、悪心５５．５％（９６／１７３例）、便秘５２．６％（９１／１７３例）、傾眠４６．８％（８１／１７３例）、浮動性めまい２６．６％（４６／１７３例）、嘔吐２３．７％（４１／１７３例）、口渇１６．８％（２９／１７３例）、倦怠感１２．１％（２１／１７３例）、下痢５．８％（１０／１７３例）、不眠症、腹部不快感、そう痒症及び排尿困難各５．２％（９／１７３例）であった。
注）カプセル剤の臨床成績

帯状疱疹の神経痛には「神経ブロック注射」や「トラムセット（トラマドール塩酸塩/アセトアミノフェン配合剤）」が有用です

75歳以上の高齢者では、本剤の血中濃度が高い状態で持続し、作用及び副作用が増強するおそれがあるので、1日300mgを超えないことが望ましい。［16.6.3参照］